Antibijotiċi ta 'peptidi ċikliċi ta' daptomycin

Isem Ingliż: Daptomycin
Numru CAS: 103060-53-3

Formula Molekulari: C72H101N17O26

Piż molekulari: 1,620.67

Einecs Nru.: 600-389-2
Kategoriji relatati:
Materia Medica; mediċina mhux raffinata; antibijotiku; Intermedji mediċi; Klassijiet oħra ta 'antibijotiċi; Acridine; Klassi tal-fermentazzjoni; Metaboliti mikrobjali; Antibijotiċi ċikliċi tal-lipopeptide; Materja prima organika; API farmaċewtika; materja prima; Inibituri ta 'molekula żgħira; Inibituri ta 'molekula żgħira, prodotti naturali; Intermedji kimiċi; Industrija farmaċewtika u kimika; Artiklu ta 'kontroll; Kontroll tal-kontroll tal-Imperità; API tad-droga mhux raffinata; Materia Medica; Materja prima tal-materja prima raw; Kontroll tal-Artikolu-Kontroll tal-Mediċina Ċiniża; API Farmaċewtika Riċerka Xjentifika Materja Prima; Mediċina, pestiċidi, u intermedji taż-żebgħa; Preparazzjoni tal-Kimiċi Supof; API / intermedju; Impuritajiet ta 'mediċina kimika-daptomycin; Antidrug intermedju; Inġinerija Bijokimika; Antibijotiċi Ġenerali Bijokimiċi tar-Reaġent; reaġent kimiku; reaġent; materja prima kimika; Antibatteriċi; Intermedji u finechemicals; Farmaċewtiċi; Chiralreagents; Eteroċikli; API; Viread; Inibituri.
Il-fajl mol, 103060-53-3. Mol

Formula Strutturali:

In-natura tad-daptomycin
Punt tat-tidwib: 202-204? Ċ
Punt tat-togħlija: 2 0 78.2 ± 65.0 C (imbassar)
Densità: 1.45 ± 0. 1g / cm3 (imbassar)
Punt tal-flash: 87 grad
Kundizzjonijiet tal-Ħażna: SealedIndry, StoreInFreezer, taħt {{{0}} ChemicalBook0 C
Solubilità: Solubbli fil-metanol: 5 mg / ml
Forma: Trab
Koeffiċjent tal-Aċiità (PK A): 4. 00 ± 0. 10 (previst)
Kulur: bla kulur sa isfar ċar
Sors bijoloġiku: Streptomycesroseosporus
Tul tal-mewġa massima: (λ max) 260nm (EtOH) (ejja.)
Merck14,2823
Stabbiltà: Stabbli għal sentejn mid-data tax-xiri. Is-soluzzjoni DMSO jew etanol tista 'tinħażen fi -20 grad sa 3 xhur.inchikey: doaklvkfurwedj-rwdrxurgsa-n
Użu u Metodi ta 'Sintesi ta' Daptomycin

Antibijotiku
Daptomycin huwa antibijotiku ċikliku lipopeptide strutturat kompletament ġdid ġdid estratt mill-brodu tal-fermentazzjoni ta 'Streptomyces (S.Reseosporus), skopert minn Eli Lilly fis-snin 80, ġie żviluppat b'suċċess minn Cubist farmaċewtiċi fl-1997 fl-1997, mhux biss għandu struttura kimika ġdida, u l-mod ta' azzjoni tiegħu huwa differenti minn kwalunkwe antibijotiku approvat Il-membrana taċ-ċellula, u b'hekk tfixkel il-bijosintesi tal-peptide tal-ħajt tal-batterja taz-zokkor tal-poly chemical, li tbiddel il-proprjetajiet tal-membrana tal-plażma taċ-ċellula, tista 'tfixkel il-funzjoni tal-membrana taċ-ċellula batterika f'aspetti multipli, u qatlet malajr il-batterji gram-pożittivi. Minbarra li taġixxi fuq il-biċċa l-kbira tal-batterji gram-pożittivi klinikament rilevanti, id-daptomycin huwa aktar importanti minn vitro in vitro kontra iżolati bi proprjetajiet ta 'reżistenza bħal methicillin (methicillin), vancomycin u linezolane. Din il-proprjetà hija ta 'sinifikat kliniku kbir għal pazjenti infettati b'mod kritiku.
Daptomycin ġie approvat għall-ewwel darba għat-trattament ta 'infezzjonijiet severi fil-ġilda f'Settembru 2003 u għal mard infettiv f'Marzu 2006.
Ġie approvat mill-Kummissjoni Ewropea f'Jannar 2006 għat-trattament ta 'infezzjonijiet kumplessi ta' ġilda u tessuti rotob ikkawżati minn ċerti batterji Gram-pożittivi.
Fis-6,2007 ta 'Settembru, Cubist Pharmaceuticals ħabbret li l-UE approvat il-mediċina antimikrobika tagħha ta' daptomycinforiinjection (cchemicalbookubicin) għall-injezzjoni għat-trattament ta 'endokardite ta' infezzjoni tal-qalb il-lemin ikkawżata minn glutococcus aureus u staphylococcus aureus bacteremja assoċjata ma 'l-endocardemja tal-qalb tal-qalb assoċjata ma' l-infezzjonijiet tal-qalb assoċjati ma 'l-infezzjonijiet tal-qalb tal-qalb assoċjati ma' l-infezzjonijiet tal-infezzjoni tal-qalb.
Fid-29,2010 ta 'Lulju, l-Amministrazzjoni tal-Ikel u d-Droga tal-Istati Uniti (FDA) ħarġet informazzjoni biex twissi lill-pazjenti u professjonisti mediċi li l-użu tad-daptomycin tal-mediċina ġol-vini (daptomycin, manifatturat minn Cubist Pharmaceutical Company, l-isem kummerċjali ChemicalbookCubicin) jista' jikkawża pnewmonja oncoċitika. Pnewmonja onkokitika hija marda rari u serja ħafna, li s-sintomi tagħha jinkludu prinċipalment deni, sogħla, nuqqas ta 'nifs, u dispnea.
L-alias għal daptomycin jissejjaħ daptomycin.

 Attività batterjostasika; batterjostasi

Studji wrew li l-attività tal-ispettru antibatteriku ta 'daptomycin hija simili għal dik ta' vancomycin, prinċipalment b'effett antibatteriku qawwi fuq cocci gram-pożittiv, bħal mic {= 0. 125 għal {0. 5 ug / ml għal staphylococcus spp, mic=0 0. 5 ug / ml għal Gram spp, u ChemicalBookmic=0. 25 sa 2.0 ug / ml għal enterococci. Daptomycin għandu wkoll spettru wiesa 'ta' attività antimikrobiċi kontra anerobi gram-pożittivi, bil-mic=0. 12 ug / ml kontra diġestiv Streptococcus spp., Spp.mic =0. 5 ug / ml kontra clostridium, u lactobacillus spp.mic {{=1 ug / ml.

Daptomycin għandu attività antibatterika tajba kontra batterji reżistenti ta 'diversi antibijotiċi, pereżempju, mic {{0}}. {0} 6 ~ ~ 0.5 ug / ml għall-ispeċi staphylococcus reżistenti għall-methicillin (MRSA), MIC=0. 0625 Superfylococcus reżistenti, mic=0. 12 sa 0.5 ug / ml għal staphylococcus chemical reżistenti għall-oxacillin, mic=2. 5 ug / ml għal enterococci reżistenti ħafna għal antibijotiċi aminoglycoside, mic=0. 5 Gmrbia-enterococci, mic=1 sa 2 ug / ml għal enterococci reżistenti.

 Tossikoloġija

Skond id-dejta pprovduta mil-laboratorju ta 'Lilly Pharma, id-daptomycin huwa antibijotiku relattivament sikur u baxx. Ld 50=142-159 mg / kg (kelb 2 0 0mg / kg) fil-ġrieden, telf ta 'piż, telf ta' aptit u ld {50=25-200} mg / kg fix-xadini. Is-sintomi ewlenin huma letarġija, dgħjufija fil-muskoli, ataxia, kreatinina elevata tal-fosfokinase, u irritazzjoni żgħira wara l-kuntatt mal-ġilda u l-għajnejn. Wara xahar ta 'amministrazzjoni tal-ġurdien (injezzjoni ġol-vini) f' 25-125 mg / kg, id-deġenerazzjoni ta 'epidermide b'forma ta' kimika tal-kortiċi tal-kliewi u muskolu skeletriku seħħet f'kull grupp tad-doża. Fil-grupp tad-doża ta '150mg / kg, deher ukoll id-deġenerazzjoni tan-nervituri xjatiċi, iżda ma affettwatx il-fertilità u ma kellha l-ebda effett teratogenic. Fl-esperiment ta 'tossiċità kronika 6-, il-klieb ġew amministrati daptomycin ġol-vini b'doża ta' 2,10,40mg / (kg d). Il-grupp ta '40mg / (kg d) biss wera telf ta' ġeniċili u deġenerazzjoni moderata ta 'neuroaxon u veloċità ta' newrotrasmissjoni ħafifa, iżda l-funzjoni ġiet normalizzata wara 2 ġimgħat. Doża waħda ta '2.0mg / kg ma kellha l-ebda effett fuq il-muskolu tal-bniedem u s-sistema nervuża.

 Mekkaniżmu ta 'azzjoni

Fl-istruttura ta 'daptomycin (iswed), l-istruttura taċ-ċirku hija tarf polari u d-denb huwa tarf mhux polari, li huwa qrib l-istruttura ta' molekuli tal-fosfolipidi. Taħt l-azzjoni ta 'jonji tal-kalċju, simili ma' fosfolipidi PG (isfar) fuq il-membrana taċ-ċellula, imdaħħla fil-kisja, oligomerizzazzjoni tifforma l-pori funzjonali ta 'ottahedral, qerda tal-membrana taċ-ċellula, k + efflux, depolarizzazzjoni taċ-ċellula kimika tal-kimika, dan it-telf ta' potenzjal tal-membrana taċ-ċellula jinibixxi s-sintesi ta 'DNA, l-RNA u l-proteina, u eventwalment il-mewt tal-batter. Dan il-mekkaniżmu ta 'azzjoni ta' daptomycin huwa differenti minn kwalunkwe antibijotiku ieħor, anke jekk l-amphotericin B jaġixxi fuq il-membrana taċ-ċellula.

Il-mekkaniżmu ta 'azzjoni ta' daptomycin huwa differenti minn antibijotiċi oħra, li jkabbar il-bijosintesi ta 'peptidoglycan fil-ħajt taċ-ċellula batterika billi tbiddel in-natura tal-membrana tal-plażma taċ-ċellula. Barra minn hekk, tista 'teqred il-membrana taċ-ċellula tal-batterja, u għalhekk jista' jkun diffiċli għall-batterja li tiżviluppa reżistenza għal daptomycin.

 Farmakokinetika

Sitt dożi differenti ta '{{0}}. 5 ~ 6. 0} mg / kg u 1. 0} mg / kg14c-labbel daptomycin wera li daptomycin kellu T1 / 2 itwal (T1 / 2=6-8 H), volum żgħir ta' distribuzzjoni ta 'distribuzzjoni (V =0. 1 ~ 0. 2l / kg) u clearance tal-kliewi Clr =0. 17 ~ 0.2ml / (min kg). Daptomycin bażikament jeżisti fil-forma ta 'aġent attiv mhux metaboliku fid-demm, u l-kliewi huwa l-organu metaboliku ewlieni, madwar 78% ta' daptomycin jitneħħa mill-awrina, u l-metaboliti ta 'daptomycin jeżistu fl-awrina. Id-distribuzzjoni ta 'daptomycin fil-ġisem mhix kompletament ċara. F'pazjenti b'sepsis u endokardite, Chemicalbook ta 'totomycin 3mg / kg kull 12h, l-ogħla konċentrazzjoni tad-demm (CMAX) kienet medja ta '35 .45 meta mqabbla ma' voluntiera b'saħħithom, żieda fil-volum ta 'stat stabbli (VSS {= 0. 22), żdiedet bi 22%.

 Attività in vivo u applikazzjonijiet kliniċi

Dan il-prodott jintuża prinċipalment fit-trattament ta 'endokardite, sepsis, peritonite u infezzjoni fl-apparat urinarju kkawżat minn speċi ta' staphylococcus, speċi ta 'Streptococcus u speċi ta' enterococcus, speċjalment l-endokardite kkawżata minn diversi razez reżistenti għall-mediċini. Esperimenti fuq l-annimali wrew li t-trattament ta 'endokardite, peritonite, pnewmonja, medulpiti u mard ieħor ikkawżat mill-MRSA jew razez reżistenti oħra huwa aħjar minn jew ugwali għal vancomycin, u daptomycin huwa T1 / 2 twil in vivo u għandu inqas effetti sekondarji, u għalhekk għandu valur ta' applikazzjoni klinika konsiderevoli. F’Ottubru 1990, ġie rrappurtat l-ewwel każ ta ’daptomycin għal endokardite kkawżata minn razza reżistenti għal Aureus. Analiżi ta 'l-affinità għolja ta' daptomycin u l-proteina (90%), doża baxxa u l-parametri farmakokinetiċi tal-pazjent huma differenti minn dawk ta 'nies b'saħħithom, u l-farmakoloġija u l-applikazzjoni klinika ta' daptomycin qed ikomplu.

 Tolleranza

Il-probabbiltà ta 'razez reżistenti għal daptomycin hija baxxa, u r-reżistenza mhix b'saħħitha. Minn Streptococcus pneumoniae, enterococcus, u staphylococcus, skrining in vitro ta 'razez reżistenti għal daptomycin ta' S. pneumoniae kellhom l-ogħla probabbiltà ta '1. {210-6 (16 mic), l-inqas inċidenza ta' razez reżistenti kienet 7. 010-9 sa 32 darba. Wara tliet siltiet b'medju mingħajr antibijotiċi, ir-reżistenza naqset għal 1/2 sa 1/4, u fil-mudell ta 'endokardite tal-fenek, 13% tal-fniek żviluppaw daptomycin staphylococcus reżistenti għad-daptomycin, iżda r-reżistenza naqset, li tissuġġerixxi li l-istabbilizzazzjoni tar-reżistenza għall-punti ta' daptomycin tista 'tinvolvi mutazzjonijiet ta' bosta punti.

 Interazzjoni tal-mediċina

Daptomycin ma 'netemm, amikacin, imipenem, fosfomycin, għandhom effett sinerġistiku, jista' jtejjeb l-attività antibatterika, b'teicoplanin, vancomycin ma 'smagmrbla-enterococcus għandu attività antibatterika tajba ħafna, kimiċi tad-daptomycin u gentamicin b'antibijotika reżistenti għall-glycopeptide Il-batterji għandhom ukoll effett sinerġistiku. Dan intwera fil-mudelli tal-annimali. Daptomycin jista 'jnaqqas in-nefrotossiċità tiegħu, l-effett oppost ta' vancomycin.

 Uża

Intermedji mediċi għat-trattament ta 'infezzjonijiet fl-istruttura tal-ġilda u tal-ġilda fl-istess ħin ikkawżati minn xi razez suxxettibbli Gram-pożittivi.

 Informazzjoni dwar is-sigurtà

WGK Ġermanja: 3

Numru RTECS: HB5626000

Kodiċi Doganali: 29419090

Tossiċità: LD50 IV fil-ġrieden: 600 mg / kg (debono)

Informazzjoni MSDS

It-tags Popolari: Antibijotiċi ta 'peptidi ċikliċi ta' daptomycin, fornituri ta 'antibijotiċi ta' peptidi ċikliċi taċ-Ċina daptomycin